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Jun 01, 2024

Religação metabólica em MYC

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 1273 (2023) Citar este artigo 1284 Acessos 1 Detalhes da Altmetric Metrics O meduloblastoma (MB) é o tumor cerebral maligno mais comum em crianças.

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 1273 (2023) Citar este artigo

1284 acessos

1 Altmétrico

Detalhes das métricas

O meduloblastoma (MB) é o tumor cerebral maligno mais comum em crianças. Pacientes MB de alto risco com amplificação ou superexpressão de MYC apresentam um prognóstico muito ruim. A ativação aberrante de MYC reprograma marcadamente o metabolismo celular para sustentar a tumorigênese, mas como o metabolismo é desregulado no MB dirigido por MYC não é bem compreendido. Evidências crescentes revelaram o potencial dos inibidores de bromodomínio BET (BETis) como agentes de próxima geração para o tratamento de MB dirigido por MYC, mas se e como os BETis podem afetar o metabolismo das células tumorais para exercer suas atividades anticancerígenas permanece desconhecido. Neste estudo, exploramos as características metabólicas que caracterizam o MB dirigido por MYC e examinamos como estas são alteradas pela inibição do bromodomínio BET. Para este fim, empregamos uma abordagem metabolômica baseada em RMN aplicada às linhas celulares MB D283 e D458 dirigidas por MYC antes e depois do tratamento com o BETi OTX-015. Descobrimos que o OTX-015 desencadeia uma mudança metabólica em ambas as linhagens celulares, resultando em níveis aumentados de mio-inositol, glicerofosfocolina, UDP-N-acetilglucosamina, glicina, serina, pantotenato e fosfocolina. Além disso, mostramos que OTX-015 altera o metabolismo do ascorbato e do aldarato, o metabolismo do fosfato de inositol, o sistema de sinalização do fosfatidilinositol, o metabolismo dos glicerofosfolípides, o metabolismo dos éteres lipídicos, a biossíntese de aminoacil-tRNA e as vias metabólicas de glicina, serina e treonina em ambas as linhagens celulares. Esses insights fornecem uma caracterização metabólica de linhas celulares MB infantis dirigidas por MYC, o que poderia abrir caminho para a descoberta de novas vias drogáveis. É importante ressaltar que essas descobertas também contribuirão para a compreensão dos efeitos a jusante do BETis no MB conduzido pelo MYC, auxiliando potencialmente no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para combater o meduloblastoma.

O meduloblastoma (MB) é o tumor maligno mais comum do sistema nervoso central (SNC) em crianças, decorrente de lesões embrionárias geradas por diversas populações de células progenitoras durante o desenvolvimento inicial do cérebro1,2. Foi descrito pela primeira vez em 1926 como um subconjunto do glioma3. Desde então, os avanços na genética molecular melhoraram nossa compreensão do MB, culminando em uma definição consensual de quatro grupos distintos: sem asas (WNT), ouriço sônico (SHH), Grupo 3 e Grupo 4, que diferem tanto em características moleculares quanto clínicas4,5 . Ao contrário dos grupos SHH e WNT, nenhuma via de sinalização comum que conduza a doença foi identificada nos tumores dos Grupos 3 e 4. Estes últimos apresentam o pior prognóstico dos quatro subgrupos e a amplificação ou superexpressão recorrente de MYC foi identificada como um dos principais biomarcadores para este grupo de pacientes MB de alto risco com mau resultado clínico4. A modesta compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes à tumorigênese nos MBs do Grupo 3 e do Grupo 4 limitou o desenvolvimento de terapias direcionadas. Para pacientes de risco moderado e alto, os ensaios incluem novos quimioterápicos (pemetrexedo e gencitabina) após quimioterapia padrão e radioterapia adaptada ao risco. Para pacientes MB recorrentes e refratários, dois estudos combinam o uso de quimioterápicos com agentes direcionados, como prexasertibe (NCT04023669), um inibidor direcionado de CHK1/2, e ribociclibe (NCT01878617), um inibidor de quinase dependente de ciclina6. Os tratamentos atuais incluem ressecção tumoral, radioterapia e quimioterapia. Apesar desta terapia multimodal agressiva, aproximadamente 30% dos pacientes morrem de doença, enquanto os sobreviventes sofrem efeitos colaterais a longo prazo devido aos tratamentos severos no cérebro em desenvolvimento7,8.

Até o momento, vários estudos pré-clínicos e clínicos indicaram que os inibidores do bromodomínio BET (BRD) (BETis) podem ser considerados como agentes de próxima geração para o tratamento de MB controlados por MYC4,6. Estas são pequenas moléculas que inibem especificamente proteínas da família BRD que contêm dois bromodomínios capazes de reconhecer resíduos de lisina acetilados em caudas de histonas e recrutar fatores transcricionais para promover a transcrição genética direcionada9. Seus inibidores impedem a interação entre o bromodomínio e o grupo acetil, causando a regulação negativa de certos genes, incluindo o c-MYC10. JQ1 foi o primeiro BETi a ser desenvolvido. Esta é uma pequena molécula permeável às células que promove a diferenciação e interrompe a proliferação em linhas celulares de cancro e em diversos modelos de tumores murinos10,11,12,13,14. Apesar de sua eficácia, o JQ1 tem efeitos de curta duração devido à sua meia-vida de cerca de 1 hora, limitando enormemente as possibilidades de traduzir achados pré-clínicos em benefício clínico11,14,15. OTX-015 (MK-8628) é um BETi desenvolvido na última década que visa BRD 2/3/416. OTX-015 foi sintetizado a partir de (+)-JQ1 substituindo o éster terc-butílico por uma para-hidroxiacetamida. Essa mudança estrutural resultou em um perfil farmacocinético melhorado17 (com meia-vida de 6 horas)16,18,19 o que levou ao seu uso em vários ensaios clínicos, incluindo glioblastoma multiforme (GBM), carcinoma de linha média NUT, câncer de mama triplo-negativo ( TNBC), câncer de próstata resistente à castração, carcinoma ductal pancreático e malignidades hematológicas20. OTX-015 causa uma redução precoce, forte e duradoura do MYC, e as doses ativas não foram tóxicas in vivo16. Além disso, em modelos de xenoenxerto de GBM, foi demonstrado que este composto atravessa a barreira hematoencefálica e se liga preferencialmente ao tecido canceroso, fornecendo uma forte base farmacológica para o uso de OTX-015 na terapia de tumores cerebrais21. Além disso, pró-fármacos OTX-015 com atividade antitumoral significativamente aumentada e toxicidade reduzida foram recentemente desenvolvidos22.